甬江实验室“科技人文大讲堂”正式更名为“高山讲堂”。“高山”取自《诗经》“高山仰止，景行行止”，仰止于大师之高深学问与高尚道德， 心之所向，行之所往。
本期“高山讲堂”的主讲人：蓝宇，北京大学本科、博士，之后赴美国加州大学洛杉矶分校从事有机化学理论和理论有机化学的博士后研究。2015年荣获“中国化学会-物理有机化学新人奖”，2016年获“中国化学会青年化学奖”，2018年获国家自然科学“优秀青年基金”资助，2019年入选中国青年化学家元素周期表（中国化学会）代言“钽”。蓝宇目前是郑州大学教授，二十余载深耕有机化学理论和理论有机化学，硕果累累，且乐在其中。
甬江实验室、中科院宁波材料所、宁波大学、浙江万里学院及宁波化学界的学术同行来到高山讲堂现场，倾听了这位年轻学者通俗易懂、风趣幽默的演讲，领略了计算化学的魅力。
“科学的萌芽是实验，从钻木取火到酿造工艺，这都是实验科学的具体表现；随着实验科学的长期累积，将形成一些共性问题，从中归纳推导得出某些规律后逐步发展形成了理论，正如范特霍夫提出碳正四面体学说，理论化学就此诞生并延续至今；自上世纪90年代起，伴随着芯片算力的不断提升，科学家们开始利用计算机的庞大算力对基础理论进行探究和验证，例如通过计算求解薛定谔方程，来探究微观尺度下分子及原子的结构及行为，计算科学正式形成并逐步走向成熟；近几年，随着数据的增加与大数据时代的降临，数据科学研究逐渐统一于理论、实验和模拟，即数据科学。数据科学就是科学研究的明天！”
讲座伊始，蓝宇引用了图灵奖得主、关系数据库的鼻祖吉姆.格雷（James Gray）提出的“科学研究的四种范式”，并提出自己对于多尺度数据分析与未来科学研究方法相关性的观点，带领在场听众一起走进理论计算研究的科学之门。
巧妙计算，精准构筑分子
在这个丰富多彩的有机世界里，碳、氢、氧三种元素就像三座基石，通过不断的键合、连接、交叠，形成各式各样的有机分子，支撑起了整个碳基生命的蓬勃发展。为了更好的满足人类生存生产需求，更好的发现发展生命科学技术，如何高效、迅速、绿色、经济地构筑有机分子，发现新的有机合成方法，一直是化学家们不断努力的方向。
通常来说，实验科学只能探究宏观的问题，例如物质的变化、反应的选择性、反应条件等，但有个问题一直困扰着蓝宇——合成有机分子的时候，随着反应过程的不断进行，逐渐完成了从一个分子到另一个分子的转变，但这一转变过程中究竟发生了什么？
为了弄清这个问题，蓝宇把目光投向了理论计算有机化学，即通过理论计算模拟化学反应中微观分子的转化过程，来探究有机化学反应的历程及其反应机制。
根据对反应机制的深入理解和模拟验证，来探究影响化学反应速率、产物选择性等的关键因素，从而进一步指导设计新的催化剂结构并对反应条件进行优化，获得高附加值功能分子的精准、高效绿色合成方法。
蓝宇将“理论计算有机化学”比作理论化学和实验化学之间的桥梁，既可以通过理论化学建立模型框架进行计算优化，从而指导实验化学的发展；又可以通过实验化学获得模型参数，进行理论计算发现规律并对其进行总结归纳，从而获得新的理论。
合成有机化学的核心在于构建新的共价键。一般来讲具有空轨道的亲电试剂与电负性物种或可提供孤电子对的亲核试剂相结合，可以构建新共价键。合成化学面临如何提高底物活性、提高产物选择性、提高反应原子经济性等诸多挑战。
如何通过理论计算提出新的反应机理与模型，以实现理论指导实验？蓝宇通过利用理论计算结果指导调控亲电试剂的活性和选择性为例，对这一问题给出了自己的解释。根据多年理论计算的成果积累与经验总结，蓝宇提出了三种亲电试剂活化和调控模型。
三种活化调控模型分别是：
1. 金属参与的亲电试剂电性调控模型
通过向反应体系中引入额外的金属物种与亲电试剂结合形成高活性中间体，该金属物种的引入可以调节催化剂中心原子的电子密度，促进了氢原子的活化与转移过程。
蓝宇和清华大学刘强教授课题组合作，共同实现了惰性不饱和键的高效氢化，该策略利用向反应体系引入碱金属离子增强底物亲电性，协助负氢原子克服活化能垒转移，促进了惰性不饱和化学键氢化。通过理论计算验证，该负氢原子转移活化能垒与反应动力学推测结果仅相差0.2 kcal/mol，同时也提出了双金属协同活化负氢转移反应新机制。
2. 亲电试剂电子转移活化模型
在探究亲电试剂电子转移机制的过程中，基于传统的单电子转移机制和质子耦合电子转移机制，蓝宇提出了一例中继的质子耦合电子转移机制。该机制利用中性弱还原剂Breslow中间体通过质子转移协同电子转移实现亲电试剂的活化。
蓝宇和郑州大学魏东辉教授课题组合作，共同提出并验证了中继的质子耦合电子转移机制。Breslow中间体与NHPI衍生物和无机碱三者共同作用，利用Breslow中间体和NHPI衍生物之间的轨道重叠促进电子转移，同时利用无机碱的质子转移作用，最终完成质子转移协同电子转移过程，实现了亲电试剂的活化。
3. 亲电试剂选择性的非键调控模型
蓝宇深入探究催化剂和亲电试剂间的结合模式与作用方式，建立多种理论研究模型，通过对催化剂结构的理性设计，实现利用一种或几种非成键作用（例如：位阻效应、氢键相互作用、π-π 堆积等）调控亲电试剂选择性，进行目标功能分子的精准构建。
针对这种模型，蓝宇分享了一段寻本挖源、探究反应真谛，与诺奖得主“英雄识英雄”的故事。
“在本杰明·李斯特教授提出的磷酸催化弱亲电试剂环氧乙烷硫代反应的工作中，他发现如果使用手性磷酸的衍生物，可以对亲电试剂进行氢键活化。”蓝宇说，“李斯特教授的观点是体系中催化剂的配比越大选择性越好，而我们则更深入的思考催化剂结构本身所具有的多种官能团在这一反应体系中对产物选择性究竟会起到什么作用？我们通过理论计算研究了催化剂与反应产物之间的结构关系，终于观察到了一些有意思的东西。”
蓝宇课题组提出了他们的猜想：对于同一催化剂上处于不同空间位置的官能团和同一空间位置上不同种类的官能团，分别会对整个反应体系起到不同的调控作用。他们通过理论计算并结合现有实验数据，提出了位阻诱导的立体选择性设计，发现2,6-位取代基会限制芳基构象，像一个开关一样，将决定该反应是否具有产物选择性；4-位取代基的位阻大小则会决定该反应选择性的好坏。
对于这一计算结果，李斯特教授表现出了极大的兴趣。后续李斯特教授团队通过实验验证，证明了蓝宇课题组对于这一反应体系选择性调控的预测的准确性，而且进一步证实了蓝宇团队设计的催化剂结构相比于原有催化剂，无论是在催化效率还是反应选择性上都要高出很多。
最终这篇与李斯特教授合作的论文在诺贝尔化学奖颁布的前一周投递出去，在李斯特教授成功荣获2021年诺贝尔化学奖后不久就被德国应用化学成功接收，而这份经历也大大鼓舞了课题组不畏权威探究真理的信心。
人工智能改变化学研究
之后近一小时的讨论环节中，现场观众踊跃提问。
其中，就“如果遇到计算结果和实验结果不一致的时候怎么办”这一问题，蓝宇以自己的亲历来回答——
在蓝宇与另一个实验课题组的合作过程中，该课题组成员希望蓝宇可以通过理论计算，证明在他们的反应体系下通过Diels-Alder反应会形成外式产物这一结论的合理性，然而蓝宇经过反复计算后发现应该形成内式产物而非外式产物，这与该课题组的实验结论发生了冲突，蓝宇基于对自身能力和计算结果的信任，反复探究会导致理论结果与实验结果迥异的原因，最终追溯到了该团队实验结论依据的一篇文献中的产物结构图示，蓝宇通过对文献正文及补充材料的仔细阅读，发现这一文献报道的产物实际晶体结构与文献中给出的图示结构并不一致，这是由于从晶体解析软件转译为结构图示的过程中发生转译错误，导致其中一个化学键的空间取向发生变化，使得内式产物在正文图示中变为外式产物，而该课题组利用文献佐证实验结果的过程中也并未发现这一错误而使其得出了错误结论。
“这个小故事，也让我、我的学生，以及实验合作者都更加相信理论计算化学的力量。”蓝宇笑着说。
“化学发展的未来在哪里？”
蓝宇坦言，从根源上来讲，化学已经很久没有新的突破，我们现在依然用着几十年前的“老方法、老理论“来指导当下的化学研究过程。新的突破来自哪里？他的答案是，通过智能化学实现新的突破。
当前，数据驱动的人工智能正在改变传统科学研究过程。在化学领域，传统的基于实验和物理模型的方式逐渐与基于数据的机器学习范式融合。越来越多的计算机数据处理模型和代码被开发出来，并不断适应着以生成式为主的统计模型，实现研究精准化、智能化，从而加快合成材料研发。
目前，蓝宇课题组正开展多尺度数据研究——首先通过机器学习进行非监督文献阅读以获取最大规模的数据，即大尺度数据；通过归纳整理课题组理论计算结果获得中等规模数据；最后根据课题组需求对一些数据进行筛选、洗涤、验证获得小尺度数据。这三种尺度下的数据有机地结合在一起，通过机器学习以获得数据背后隐藏的关联、逻辑、结构相关性以及深层原理等。
“机器学习范式加速化学物质发现，但如何从万千组合中挑出最优配比，精准、高效构筑分子，还有很多工作需要去做，我们任重道远。”蓝宇如是说。
